Σαφράν: Σαφράν: Μια φυσική προσέγγιση για την υποστήριξη της νευροψυχιατρικής υγείας

Οι περιορισμοί των διαθέσιμων κύριων θεραπειών προσκαλούν τεκμηριωμένες συμπληρωματικές και εναλλακτικές (CAM) θεραπείες.

Η περιορισμένη αποτελεσματικότητα, τα προβλήματα ασφάλειας και το υψηλό κόστος πολλών ψυχοτρόπων φαρμάκων έχουν οδηγήσει σε μια επείγουσα εντολή για ασφαλέστερες, αποτελεσματικότερες και πιο προσιτές θεραπείες των ψυχικών ασθενειών. Μετά από δεκαετίες έρευνας και δισεκατομμύρια δολάρια χρηματοδότησης από τη βιομηχανία, τα στοιχεία που υποστηρίζουν τις ευρέως χρησιμοποιούμενες φαρμακολογικές θεραπείες της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, της διπολικής διαταραχής, της σχιζοφρένειας και άλλων ψυχιατρικών διαταραχών δεν είναι πειστικά. Αυτά τα ζητήματα έχουν οδηγήσει όλο και περισσότερους ανθρώπους με προβλήματα ψυχικής υγείας να αναζητούν θεραπεία από συμπληρωματικούς και εναλλακτικούς ιατρούς (CAM), συμπεριλαμβανομένων των Κινέζων ιατρών, των φυσικοπαθητικών ιατρών, των βοτανολόγων, των χειροπρακτών, των ομοιοπαθητικών ιατρών και άλλων. Στο πλαίσιο του αυξανόμενου ενδιαφέροντος για την ολοκληρωμένη φροντίδα της ψυχικής υγείας, ο κρόκος αναδεικνύεται ως μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για μια ποικιλία νευροψυχιατρικών διαταραχών.

Σαφράν και θεραπεία πολλών νευροψυχιατρικών διαταραχών

Ο κρόκος (Crocus sativus) έχει μακρά ιστορία παραδοσιακής χρήσης στην περσική και κινεζική ιατρική για τις αφροδισιακές, αποχρεμπτικές, αντισπασμωδικές, αντισηπτικές και γνωστικές ενισχυτικές επιδράσεις του. Τα συσσωρευμένα ερευνητικά ευρήματα από μελέτες σε ανθρώπους υποστηρίζουν ότι ο κρόκος έχει δείξει ευεργετικά αποτελέσματα στην καταθλιπτική διάθεση, τη νόσο Alzheimer και τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ADHD). Ευρήματα από μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι ο κρόκος μπορεί επίσης να έχει ευεργετικές επιδράσεις σε άτομα που έχουν διαγνωστεί με αγχώδεις διαταραχές, σχιζοφρένεια και ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (ΙΨΔ). Τα βιοδραστικά συστατικά του κρόκου μπορεί να αυξήσουν την αναστολή επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης και μπορεί να λειτουργήσουν ως ανταγωνιστές των υποδοχέων Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικού οξέος (NMDA) και ως ανταγωνιστές του GABA. Το υπόλοιπο αυτού του σύντομου άρθρου προσφέρεται ως μια συνοπτική ανασκόπηση των ερευνητικών ευρημάτων σχετικά με το σαφράν σε καταθλιπτική διάθεση, τη νόσο Alzheimer (AD), τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ADHD).

Σαφράν και καταθλιπτική διάθεση

Τα αντικαταθλιπτικά οφέλη του σαφράν μπορεί να οφείλονται σε πολλαπλούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των σεροτονινεργικών, αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονώδεις, νευροενδοκρινικές και νευροπροστατευτικές επιδράσεις. Μια συστηματική ανασκόπηση 6 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών για το σαφράν σε ήπια έως μέτρια καταθλιπτική διάθεση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το σαφράν και τα αντικαταθλιπτικά έχουν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα. Μια μετα-ανάλυση του 2019 που περιελάμβανε 11 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (Total N >500) σχετικά με το σαφράν σε άτομα με ήπια έως μέτρια καταθλιπτική διάθεση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το σαφράν ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερο από το εικονικό φάρμακο και είχε ισοδύναμη αποτελεσματικότητα με τα αντικαταθλιπτικά SSRI (φλουοξετίνη, σιταλοπράμη). Δεν υπήρχαν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ως απάντηση στο σαφράν έναντι του εικονικού φαρμάκου, ακόμη και σε μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν υψηλές δόσεις σαφράν (έως 1,5 mg/ημέρα). Όλες οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση διεξήχθησαν στο Ιράν, όπου ο κρόκος χρησιμοποιείται παραδοσιακά για τη θεραπεία της καταθλιπτικής διάθεσης και διαφόρων ιατρικών καταστάσεων. Επιπλέον, πολλοί ασθενείς είχαν ιατρικές συννοσηρότητες. Και οι δύο παράγοντες που μπορεί να έχουν μεροληπτικά αποτελέσματα. Απαιτούνται μεγάλες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές από ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες για να επιβεβαιωθούν αυτά τα ευρήματα και να καθοριστεί η βέλτιστη δοσολογία και διάρκεια της θεραπείας. Αναδυόμενα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η κουρκουμίνη (από κουρκουμά) έχει αντικαταθλιπτική δράση τόσο ως μονοθεραπεία όσο και ως συμπλήρωμα των αντικαταθλιπτικών. Έχει προταθεί ότι ο συνδυασμός κουρκουμίνης και σαφράν μπορεί να οδηγήσει σε συνεργιστικά αντικαταθλιπτικά οφέλη. Σε μια διπλά τυφλή μελέτη 12 εβδομάδων με ελεγχόμενο εικονικό φάρμακο, τα άτομα που διαγνώστηκαν με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και τυχαιοποιήθηκαν σε χαμηλή δόση εκχυλίσματος κουρκουμίνης (250mg BID), υψηλή δόση εκχυλίσματος κουρκουμίνης (500mg BID) ή συνδυασμένη χαμηλή δόση κουρκουμίνης και σαφράν (15mg BID) παρουσίασαν συγκρίσιμη και σημαντική βελτίωση της διάθεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να προσδιοριστεί εάν οι διαφορετικές δόσεις αυτών των φυτικών προϊόντων αποδίδουν διαφορετικές αντικαταθλιπτικές αντιδράσεις.

Η καλλιέργεια και η συγκομιδή του C. Sativus είναι εντάσεως εργασίας και απαιτεί εκατοντάδες ώρες χειροκίνητης συλλογής των στίγματος από χιλιάδες άνθη. Συνέπεια αυτού είναι το υψηλό κόστος και η περιορισμένη διαθεσιμότητα ποιοτικού σαφράν στην παγκόσμια αγορά. Στην προσπάθειά τους να βρουν μια πιο αποδοτική και λιγότερο δαπανηρή πηγή του C. Sativus, οι ερευνητές εξήγαγαν διάφορα ενεργά συστατικά από τους κορμούς του C. Sativus και διερεύνησαν τις επιδράσεις τους σε ένα μοντέλο συμπεριφοράς καταθλιπτικής διάθεσης σε ποντίκια. Οι ερευνητές εντόπισαν δύο βιοδραστικά κλάσματα που μπορεί να έχουν αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα ισοδύναμη με αυτή του κρόκου που προέρχεται από στίγματα. Χρειάζονται κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο για να επιβεβαιωθεί αυτό το εύρημα σε ανθρώπους με κατάθλιψη.

Σαφράν και ADHD

Τα διεγερτικά όπως η μεθυλφαινιδάτη και άλλα που χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία της ΔΕΠΥ προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αϋπνία, μειωμένη όρεξη και κοιλιακό άλγος. Τα διεγερτικά και άλλες φαρμακολογικές θεραπείες της ΔΕΠΥ στην ενήλικη ζωή μπορεί να είναι μόνο κατά το ήμισυ αποτελεσματικές σε σχέση με τα παιδιά. Οι ευρέως διαδεδομένες ανησυχίες σχετικά με αυτά τα ζητήματα έχουν οδηγήσει σε μελέτες σχετικά με πολλά υποσχόμενα φυσικά προϊόντα και άλλες συμπληρωματικές και εναλλακτικές μεθόδους (CAM).

Τα βιοδραστικά συστατικά του κρόκου μπορούν να αυξήσουν την αναστολή επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης και μπορεί να λειτουργήσουν ως ανταγωνιστές των υποδοχέων Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικού οξέος (NMDA) και ως αγωνιστές του GABA-a. Και οι δύο μηχανισμοί πιστεύεται ότι μεσολαβούν για ευεργετικές επιδράσεις στα συμπτώματα της απροσεξίας. Τα ευρήματα μιας τυχαιοποιημένης διπλής-τυφλής μελέτης 6 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους με διάγνωση ΔΕΠΥ έδειξαν ισοδύναμη αποτελεσματικότητα του σαφράν (20 έως 30mg/ημέρα) και της μεθυλφαινιδάτης (20 έως 30mg/ημέρα) στις κλίμακες αξιολόγησης συμπτωμάτων των γονέων και των δασκάλων. Το εύρημα αυτό θα πρέπει να θεωρηθεί ως προκαταρκτικό εν αναμονή της επιβεβαίωσης από μια μεγάλη, μακροχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη.

Σαφράν και Alzheimer’s Disease

Τα αναδυόμενα ερευνητικά ευρήματα τεκμηριώνουν τους μακροχρόνιους ισχυρισμούς της παραδοσιακής ιατρικής ότι ο κρόκος βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία σε υγιή άτομα και μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα της γνωστικής εξασθένησης στη νόσο Alzheimer’s (AD). Οι γνωστικές ενισχυτικές επιδράσεις του κρόκου πιστεύεται ότι διαμεσολαβούνται τόσο από αντιοξειδωτική όσο και από αντι-αμυλοειδογόνο δράση. Τα ευρήματα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σχετικά με τον κρόκο στην AD αναφέρουν συνεπή γνωστικά οφέλη. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 22 εβδομάδων, 55 άτομα με ήπια έως μέτρια AD που τυχαιοποιήθηκαν σε σαφράν (15mg δύο φορές την ημέρα) έναντι της δονεπεζίλης (5mg δύο φορές την ημέρα), ενός ευρέως συνταγογραφούμενου αναστολέα της χολινεστεράσης, παρουσίασαν ισοδύναμη βελτίωση σε μετρήσεις της συμπεριφοράς και της γνωστικής λειτουργίας με βάση τυποποιημένες κλίμακες αξιολόγησης συμπτωμάτων. Το υψηλό ποσοστό συννοσηρότητας της καταθλιπτικής διάθεσης στη ΝΑ καθιστά τον κρόκο μια λογική επιλογή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Σαφράν, άγχος, σχιζοφρένεια και ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή

Εκτός από τις ευεργετικές του επιδράσεις στην καταθλιπτική διάθεση, τη νόσο Alzheimer’s και τη ΔΕΠΥ, τα αναδυόμενα ευρήματα από μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι ο κρόκος μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις στα συμπτώματα του άγχους και της ψύχωσης και της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (OCD). Ωστόσο, μέχρι σήμερα, κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους δεν έχουν διερευνήσει την αποτελεσματικότητα του σαφράν σε καμία από αυτές τις διαταραχές. Ο μηχανισμός ή οι μηχανισμοί με τους οποίους τα βιοδραστικά συστατικά του κρόκου μεσολαβούν για τις αγχολυτικές, αντιψυχωσικές και αντιεμμονικές επιδράσεις δεν έχουν διευκρινιστεί, αλλά μπορεί να περιλαμβάνουν τη διαμόρφωση των συστημάτων νευροδιαβιβαστών GABA-A και NMDA.

Σαφράν, αντιοξειδωτικά και νευροπροστατευτικές ιδιότητες

Οι περιορισμοί των διαθέσιμων συμβατικών θεραπειών για τα προβλήματα ψυχικής υγείας ενθαρρύνουν την έρευνα για μια σειρά συμπληρωματικών και εναλλακτικών θεραπειών (CAM). Μεταξύ άλλων μη φαρμακολογικών μεθόδων, το ενδιαφέρον για το σαφράν ως θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια. Τα ερευνητικά ευρήματα υποστηρίζουν ότι ο κρόκος έχει σημαντικές αντιοξειδωτικές και νευροπροστατευτικές επιδράσεις και είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία της ήπιας έως μέτριας καταθλιπτικής διάθεσης και της ήπιας έως μέτριας νόσου Alzheimer. Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι ο κρόκος έχει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τα διεγερτικά φάρμακα στη θεραπεία της ΔΕΠΥ. Προκαταρκτικά ευρήματα από προκλινικές μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι ο κρόκος μπορεί να έχει σημαντική αποτελεσματικότητα κατά του άγχους, του ψυχωσικού και της εμμονής. Απαιτούνται μεγάλες, μακροχρόνιες μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο για να επιβεβαιωθούν τα παραπάνω ευρήματα και να καθοριστούν οι βέλτιστες στρατηγικές δοσολογίας, καθώς και να διερευνηθούν οι ασφαλείς κατάλληλες χρήσεις του κρόκου σε συνδυασμό με άλλα φυσικά προϊόντα και ψυχοτρόπα φάρμακα.

Αναφορές:

1. Akhondzadeh Basti A, Moshiri E, Noorbala A-A, Jamshidi A-H, Abbasi SH, Akhondzadeh S: Σύγκριση των πετάλων του Crocus sativus L. και της φλουοξετίνης στη θεραπεία των καταθλιπτικών εξωτερικών ασθενών: Μια πιλοτική διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31:439–442, 2007.
2. Akhondzadeh S, Shafiee Sabet M, Harirchian MH, Togha M, Cheraghmakani H, Razeghi S, Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R, Jamshidi AH, Zare F, Moradi A (2009) Σαφράν στη θεραπεία ασθενών με ήπια έως μέτρια νόσο Alzheimer’s: μια τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 16 εβδομάδων. J Clin Pharm Ther
3. Akhondzadeh, S. et al, A22-week, multicenter, randomized, double-blind controlled trial of Crocus sativus in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease, Psychopharmacology (2010) 207:637–643
4. Barnes PM, Bloom B, Nahin RL. Χρήση συμπληρωματικής και εναλλακτικής ιατρικής μεταξύ ενηλίκων και παιδιών: ΗΠΑ, 2007. Natl Health Stat Report 2008 Dec 10; (12):1-23.
5. Baziar, S., Aqamolaei, A., Khadem, E., Mortazavi, S., Naderi, S. et al (2019) Crocus sativus L. Versus Methylphenidate in Treatment of Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή πιλοτική μελέτη. J Child Adolesc Psychopharmacol. 29:3; 1-8.
6. Berman SM, et al. Πιθανές δυσμενείς επιπτώσεις της θεραπείας με αμφεταμίνη στον εγκέφαλο και τη συμπεριφορά: ανασκόπηση. Mol Psychiatry. 2009;14(2):123–42.
7. Denys, D., de Haan, L., (2008) [25 χρόνια αντιψυχωσικά: πίσω στο μέλλον;] [Άρθρο στα ολλανδικά] Tijdschr Psychiatr. 2008;50 Spec no.:105-9.
8. Fernandez JA (2004) Βιολογία, βιοτεχνολογία και βιοϊατρική του κρόκου. Recent Res Dev Plant Sci 2:127–159.
9. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Επιδράσεις αντικαταθλιπτικών φαρμάκων και σοβαρότητα κατάθλιψης: Μετα-ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς. JAMA 2010 Jan 6;303(1):47-53.
10. Georgiadou G, Tarantilis PA, Pitsikas N. Effects of the active constituents of Crocus Sativus L., crocins, in an animal model of obsessive-compulsive disorder. Neurosci Lett. 2012 Oct 18;528(1):27-30.
11. Hartling L, Abu-Setta AM, Dursun S, Mousavi SS, Pasichnyk D, Newton AS. Αντιψυχωσικά σε ενήλικες με σχιζοφρένεια: γενιάς έναντι φαρμάκων δεύτερης γενιάς: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Ann Intern Med 2012 Oct 2;157(7):498-511.
12. Herrmann N, Chau SA, Kircanski I, Lanctôt KL. (2011) Τρέχουσες και αναδυόμενες φαρμακευτικές θεραπευτικές επιλογές για τη νόσο Alzheimer’s: Συστηματική ανασκόπηση. Φάρμακα 22;71(15):2031- 65.
13. Kanchanatawan B, Tangwongchai S, Sughondhabhirom A, Suppapitiporn S, Hemrunrojn S, Carvalho AF, Maes M. Η πρόσθετη θεραπεία με κουρκουμίνη έχει αντικαταθλιπτική δράση σε ταϊλανδούς ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη: Αποτελέσματα τυχαιοποιημένης διπλά τυφλής μελέτης ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο. Neurotox Res. 2018 Apr;33(3):621-633.
14. Kelley J. (2 Μαρτίου 2010) Αντικαταθλιπτικά: δουλεύουν ή δεν δουλεύουν; [Internet]. Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη: 2010 Mar 2
15. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. (2008) Αρχική σοβαρότητα και αντικαταθλιπτικά οφέλη: Μια μετα-ανάλυση των δεδομένων που υποβλήθηκαν στον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων. PLoS Med 5(2):e45.
16. Lopresti AL, Drummond PD. Αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης και ενός συνδυασμού σαφράν/κουρκουμίνης για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης: Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. J Affect Disord. 2017 Jan 1;207:188-196.
17. Lopresti AL, Drummond PD. Σαφράν (Crocus sativus) για την κατάθλιψη: συστηματική ανασκόπηση κλινικών μελετών και εξέταση των υποκείμενων αντικαταθλιπτικών μηχανισμών δράσης. Hum Psychopharmacol. 2014 Nov;29(6):517-27.
18. Lopresti AL, Maes M, Maker GL, Hood SD, Drummond PD. Κουρκουμίνη για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης: τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. J Affect Disord. 2014;167:368-75.
19. Negbi M (1999) Καλλιέργεια κρόκου: παρελθόν, παρόν και μελλοντικές προοπτικές. Σε: Harwood, Amsterdam, pp 1–17.
20. Newcorn JH, et al. Η πολυπλοκότητα της ΔΕΠΥ: διάγνωση και θεραπεία του ενήλικου ασθενούς με συννοσηρότητες. CNS Spectr. 2007;12(8 Suppl 12):1–14.
21. Papandreou MA, Kanakis CD, Polissiou MG, Efthimiopoulos S, Cordopatis P, Margarity M, Lamari FN (2006) Inhibitory activity on amyloid-beta aggregation and antioxidant properties of Crocus sativus stigmas extract and its crocin constituents. J Agric Food Chem 15:8762–8768
22. Pitsikas N, Boultadakis A, Georgiadou G, Tarantilis PA, Sakellaridis N: Effects of the active constituents of Crocus sativus L., crocins, in an animal model of anxiety. Phytomedicine 15:1135–1139, 2008.
23. Pitsikas N, Sakellaridis N: Crocus sativus L. extracts antagonize memory impairments in different behavioural tasks in the rat. Behav Brain Res 173:112–115, 2006.
24. Pitsikas, N., Constituents of Saffron (Crocus sativus L.) as Potential Candidates for the Treatment of Anxiety Disorders and Schizophrenia Molecules. 2016 Mar; 21(3): 303.
25. Rı´os JL, Recio MC, Giner RM, Ma´n˜ez S: Μια ενημερωμένη ανασκόπηση του κρόκου και των ενεργών συστατικών του. Phytother Res 10:189–193, 1996.
26. Schachter HM, et al. Πόσο αποτελεσματική και ασφαλής είναι η μεθυλφαινιδάτη βραχείας δράσης για τη θεραπεία της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής σε παιδιά και εφήβους; Μια μετα-ανάλυση. 2001;165(11):1475–88.
27. Schmidt M, Betti G, Hensel A (2007) Saffron in phytotherapy: pharmacology and clinical uses. Wien Med Wochenschr 157:315–319
28. Srivastava R, Ahmed H, Dixit RK, Dharamveer, Saraf SA: Crocus sativus L.: Μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση. Pharmacogn Rev 4:200–208, 2010.
29. Stafford MR, Mayo-Wilson E, Loucas CE, et al. 2015 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των φαρμακολογικών και ψυχολογικών παρεμβάσεων για τη θεραπεία της ψύχωσης και της σχιζοφρένειας σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PloS One Feb 11;10(2):e0117166.
30. Thase ME. STEP-BD και διπολική κατάθλιψη: Τι έχουμε μάθει; Curr Psychiatry Rep 2007 Dec;9(6):497-503.
31. Tóth B, Hegyi P, Lantos T, Szakács Z, Kerémi B, Varga G, Tenk J, Pétervári E, Balaskó M, Rumbus Z, Rakonczay Z, Bálint ER, Kiss T, Csupor D. Η αποτελεσματικότητα του σαφράν στη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας κατάθλιψης: A Meta-analysis. Planta Med. 2019 Jan;85(1):24-31.
32. Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, et al; Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness. Η σειρά κατευθυντήριων γραμμών συναίνεσης εμπειρογνωμόνων: σε ασθενείς με σοβαρή και επίμονη ψυχική νόσο. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 4:1-46.
33. Wang et al (2010) Antidepressant properties of bioactive fractions from the extract of Crocus sativus L. J Nat Med (2010) 64:24–30.
34. Wang Y, Han T, Zhu Y, Zheng CJ, Ming QL, Rahman K, Qin LP: J Nat Med 64:24–30, 2010.
35. Xuabin N (1992) Η πρόοδος της έρευνας για τον κρόκο σαφράν (Crocus sativus). Zhongcaoyao 23:100–107.