Το NAD+ λειτουργεί πραγματικά; Γιατί αυτό το συνένζυμο θα μπορούσε να είναι το κλειδί για την αντιγήρανση

Τι είναι το NAD+;

Το δινουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου αδενίνης (NAD+) βρίσκεται σε όλα τα ζωντανά κύτταρα. Το NAD+, νικοτιναμιδικό δινουκλεοτίδιο αδενίνης, είναι η ενεργός μορφή της βιταμίνης Β3. Αν και οι κοινές μορφές Β3 όπως η νιασίνη και το νιασιναμίδιο κυκλοφορούν ως συμπληρώματα διατροφής εδώ και δεκαετίες, τα νεότερα και πιο εξειδικευμένα συμπληρώματα ενίσχυσης του NAD+, όπως το μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου (NMN) και το ριβοζίτη νικοτιναμιδίου (NR), κερδίζουν πολλά επιστημονικά στοιχεία ότι λειτουργούν στην καταπολέμηση ορισμένων από τις βασικές πτυχές της κυτταρικής γήρανσης.^1-4

Το NAD+ εμπλέκεται σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής ενέργειας, της κυτταρικής επιδιόρθωσης και της βελτιστοποίησης της συνολικής κυτταρικής λειτουργίας. Δεδομένου ότι τα επίπεδα NAD+ μειώνονται με τη γήρανση ακόμη και με επαρκή πρόσληψη νιασίνης ή νιασιναμίδης, η αποκατάσταση των εξαντλημένων επιπέδων NAD+ αναδεικνύεται ως μέρος μιας στρατηγικής κατά της γήρανσης καθώς και μιας στρατηγικής για την προαγωγή της κυτταρικής υγείας.^1,2

Ποια είναι η λειτουργία του NAD+;

Το NAD+ είναι ένα από τα πιο σημαντικά μόρια στο ανθρώπινο σώμα και αναφέρεται ως ο "παγκόσμιος μεταφορέας ηλεκτρονίων" στο σώμα. Το νερό αναφέρεται ως ο "παγκόσμιος διαλύτης". Και τα δύο είναι εξίσου κρίσιμα για την υγεία μας. 

Για να κατανοήσουμε το NAD+ είναι σημαντικό να κατανοήσουμε πρώτα το υδρογόνο. Ένα άτομο υδρογόνου αποτελείται από ένα θετικά φορτισμένο πρωτόνιο και ένα αρνητικά φορτισμένο ηλεκτρόνιο. Εάν το άτομο υδρογόνου χάσει το ηλεκτρόνιό του, φορτίζεται θετικά. Και αν αποκτήσει ένα επιπλέον ηλεκτρόνιο, φορτίζεται αρνητικά. Το υδρογόνο δεν έχει φορτίο όταν ένα πρωτόνιο είναι σε ζεύγη με ένα ηλεκτρόνιο. 

Το + στο NAD+ αντιπροσωπεύει ότι το μόριο NAD είναι θετικά φορτισμένο επειδή περιέχει ένα θετικά φορτισμένο πρωτόνιο υδρογόνου χωρίς ηλεκτρόνιο. Σε ορισμένες χημικές αντιδράσεις, το NAD+ μπορεί να δεχτεί ένα αρνητικά φορτισμένο υδρογόνο που περιέχει δύο ηλεκτρόνια για να σχηματίσει NADH. Όπως ένα νόμισμα έχει δύο όψεις, έτσι και το NAD+ και το NADH είναι γνωστά ως "οξειδοαναγωγικό ζεύγος", ένας όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει δύο μορφές του ίδιου μορίου που είτε κερδίζουν είτε χάνουν ηλεκτρόνια. Οι αντιδράσεις οξειδοαναγωγής περιλαμβάνουν την πρόσληψη ή την απώλεια ηλεκτρονίων. Σε αυτή την αντίδραση του NAD+ προς NADH, το καθαρό κέρδος ήταν ένα αρνητικά φορτισμένο ηλεκτρόνιο για την εξουδετέρωση του θετικού φορτίου του NAD+. Δεδομένου ότι η NADH δεν έχει φορτίο, δεν έχει το σύμβολο +. Δεν είναι φορτισμένο αλλά εξακολουθεί να είναι σημαντικό.

Το NAD+ είναι κρίσιμο για την παραγωγή ενέργειας

Τόσο το NAD+ όσο και το NADH είναι ζωτικής σημασίας για τη σωστή λειτουργία των κυττάρων μας. Απαιτούνται για την παραγωγή ενέργειας. Απαιτούνται επίσης για τη μετατροπή των μορίων στις ενεργές μορφές τους. Για παράδειγμα, το συνένζυμο Q10 είναι ένα από τα πιο κρίσιμα κυτταρικά αντιοξειδωτικά και είναι επίσης ζωτικής σημασίας για την παραγωγή κυτταρικής ενέργειας στα μιτοχόνδρια. Αφού το CoQ10 κάνει τη δουλειά του, μετατρέπεται από την ενεργή μορφή του (ουβικινόλη) στην ανενεργή μορφή του (ουβικινόνη). Για την αναγέννηση του CoQ10 στην ενεργό μορφή του, το NADH δίνει ένα υδρογόνο και ένα ηλεκτρόνιο στην ουβικινόνη για να σχηματίσει την ουβικινόλη. Ένα μόριο οξυγόνου παραλαμβάνει το επιπλέον electro,n και το NADH μετατρέπεται στη συνέχεια πίσω σε NAD+.

Οι αντιδράσεις στις οποίες εμπλέκεται το NAD+ είναι διαφορετικές από το NADH. Το κύτταρο τα χρειάζεται και τα δύο, επειδή η NADH δεν μπορεί να κάνει ό,τι μπορεί να κάνει η NAD+ και το αντίστροφο. Τα κύτταρα χρειάζονται τόσο το NAD+ όσο και το NADH για την παραγωγή κυτταρικής ενέργειας, καθώς και για τη δημιουργία ή την επισκευή μορίων, συμπεριλαμβανομένων του DNA, των κυτταρικών μεμβρανών, των πρωτεϊνών και των ορμονών. 

Η διαφορά μεταξύ NAD+ και NADH

Το NAD+ και το NADH δρουν σε διαφορετικά μόρια. Το NAD+ είναι ιδιαίτερα σημαντικό για να μπορέσουν να κάνουν τη δουλειά τους ορισμένες εξειδικευμένες ενώσεις που ρυθμίζουν την κυτταρική λειτουργία. Για παράδειγμα, το NAD+ είναι ζωτικής σημασίας για τη σωστή λειτουργία των σιρτουινών. Χωρίς NAD+, αυτές οι κυτταρικές πρωτεΐνες δεν ενεργοποιούνται για να καταπολεμήσουν την κυτταρική γήρανση και να ρυθμίσουν τη φλεγμονή. Οι ενεργοποιημένες με NAD+ σιρτουίνες προάγουν επίσης τον κατάλληλο μεταβολισμό, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου του σακχάρου στο αίμα και του σωματικού βάρους.⁵

Ένα άλλο μεγάλο αντιγηραντικό αποτέλεσμα του NAD+ είναι ότι επιβραδύνει το γενετικό ρολόι που χτυπάει μέσα σε κάθε κύτταρο. Αυτό το ρολόι καθορίζει πότε αρχίζει το γήρας και περιλαμβάνει το μήκος των τελομερών ως σήμα. Τα τελομερή είναι τα τελικά τμήματα του DNA (του γενετικού μας υλικού). Όσο μικρότερο γίνεται το τελομερές, τόσο περισσότερο επηρεάζει την έκφραση των γονιδίων. Το αποτέλεσμα είναι η κυτταρική γήρανση. Το NAD+ είναι μία από τις βασικές ενώσεις που καταπολεμούν τη μείωση των τελομερών.^1,2,5

Συνέπειες της γήρανσης και των χαμηλότερων επιπέδων NAD+

Το NAD+ είναι ένα πολύ σημαντικό κυτταρικό μόριο. Ένας από τους λόγους για τους οποίους τα κύτταρα αρχίζουν να χάνουν τη σωστή λειτουργία τους με τη γήρανση είναι ότι τα επίπεδα του NAD+ τείνουν να μειώνονται καθώς μεγαλώνουμε. Ως αποτέλεσμα, τα χαμηλά επίπεδα NAD+ μπορεί να οδηγήσουν σε:^1,2,5

• Μείωση του μεταβολισμού, που οδηγεί σε αύξηση του σωματικού βάρους και κακό έλεγχο του σακχάρου στο αίμα
• Κόπωση
• Μειωμένη υγεία των αιμοφόρων αγγείων
• Μυϊκή απώλεια λόγω ηλικίας (σαρκοπενία)
• Απώλεια μνήμης και νοητική παρακμή που σχετίζονται με τη γήρανση
• Απώλεια της όρασης και της ακοής λόγω γήρανσης 

Πρόληψη της σχετιζόμενης με την ηλικία μείωσης του NAD+

Ο μεγάλος λόγος για τον οποίο τα επίπεδα NAD+ μειώνονται με τη γήρανση είναι η χρόνια φλεγμονή. Ο όρος φλεγμονώδης γήρανση έχει χρησιμοποιηθεί για να υποδηλώσει την επιβλαβή επίδραση που έχει η χρόνια, χαμηλού βαθμού φλεγμονή στην επιτάχυνση της γήρανσης. 

Μία από τις συνέπειες της φλεγμονής είναι η πτώση του NAD+. Η φλεγμονή προκαλεί αύξηση ενός κυτταρικού ενζύμου που ονομάζεται CD38. Αυτό το ένζυμο αποδομεί το NAD+ και, στην πραγματικότητα, και τις πρόδρομες ενώσεις του.^6,7 Ευτυχώς, οι φυτικές πολυφαινόλες όπως η ρεσβερατρόλη, κερκετίνη, η λουτεολίνη και ενδεχομένως άλλες μπορούν να μειώσουν τη δραστηριότητα του CD38.^8,9

Ένας άλλος παράγοντας που είναι σημαντικός για τη διατήρηση των επιπέδων NAD+ είναι η αποκατάσταση του NAD+ από NADH όταν δέχεται ένα ηλεκτρόνιο. Ένα συγκεκριμένο ένζυμο γνωστό ως NQO1 είναι σε θέση να αποκαταστήσει το NAD+. Η σημασία αυτής της μετατροπής είναι προφανής, καθώς η Το γονίδιο NQO1 έχει αναφερθεί ως το "γονίδιο της μακροζωίας". 

Η πολύ μικρή ποσότητα NQO1 σχετίζεται με μειωμένη αποτοξίνωση, χαμηλότερα επίπεδα ενέργειας και αλλοιωμένη κυτταρική λειτουργία. Η NQO1 λειτουργεί με το NADH, μετατρέποντας CoQ10 από την ανενεργή του μορφή (ουβικινόνη) στην ενεργή του μορφή (ουβικινόλη) και κατά τη διαδικασία παράγει επίσης NAD+. Η NQO1 είναι επίσης σημαντική για την ενεργοποίηση της βιταμίνης Κ, ώστε να μπορεί να λειτουργήσει στην πήξη του αίματος, στην υγεία των οστών και σε άλλες λειτουργίες. 

Ένας σημαντικός στόχος για την αντιγήρανση είναι η αύξηση της έκφρασης αυτής της NQO1 γονιδίου. Ο στόχος αυτός μπορεί να επιτευχθεί με την επαγωγή μιας πρωτεΐνης γνωστής ως Nrf2 και τη μείωση μιας άλλης γνωστής πρωτεΐνης BET. Και πάλι, ο στόχος αυτός επιτυγχάνεται από τις πολυφαινόλες, ιδίως τη ρεσβερατρόλη. Και δεδομένου ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να αυξήσει άμεσα τη δραστηριότητα της NQO1 καθώς και την αύξηση του Nrf2 και τη μείωση των πρωτεϊνών BET μαζί με το CD38 και τη φλεγμονή, υπάρχει σημαντικός λόγος να χρησιμοποιείται η ρεσβερατρόλη μαζί με πρόδρομες ουσίες NAD+ για την αύξηση των επιπέδων NAD+.^5,10,11

Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη ασκεί τις δικές της άμεσες δράσεις καθώς και την ενίσχυση των αντιγηραντικών επιδράσεων των σιρτουινών. Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να βοηθήσει στην καταπολέμηση της φλεγμονής και στην ενίσχυση της νοητικής λειτουργίας.^12,13 Η συνήθης δοσολογία της ρεσβερατρόλης είναι 500 έως 1.000 mg ημερησίως. 

Είναι αποτελεσματικά τα συμπληρώματα ενίσχυσης NAD+;

Δεδομένης της σημασίας του NAD+ για τη σωστή κυτταρική λειτουργία και την καταπολέμηση της διαδικασίας γήρανσης, οι στρατηγικές για την ενίσχυση του NAD+ μέσω της συμπληρωματικής χορήγησης είτε μονονουκλεοτιδίου του νικοτιναμιδίου (NMN) είτε ριβοσιδίου του νικοτιναμιδίου (NR) κερδίζουν ολοένα και μεγαλύτερη δημοτικότητα. 

Και οι δύο αυτές ενισχυμένες μορφές βιταμίνης Β3 έχει αποδειχθεί ότι ενισχύουν τα επίπεδα NAD+ και διατηρούν αυτά τα επίπεδα με συνεχή χρήση. Στην πραγματικότητα, το NR και το NMN αναφέρονται στην ιατρική βιβλιογραφία ως ενισχυτές του NAD+, καθώς αυξάνουν τόσο αποτελεσματικά τα επίπεδα του NAD+. 

Πολλές προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι τα συμπληρώματα ενίσχυσης του NAD+, όπως το NR και το NMN, μπορούν να βελτιώσουν διάφορα κλασικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα της κυτταρικής γήρανσης.^3,4 Η αυξανόμενη επιστημονική έρευνα, που σήμερα ξεπερνά τις 100 μελέτες, έχει οδηγήσει σε μεγάλο ενθουσιασμό για τις πιθανές αντιγηραντικές επιδράσεις της NMN και της NR. Αυτά βρίσκονται στο στάδιο της επαλήθευσης σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Επί του παρόντος, βρίσκονται σε εξέλιξη περισσότερες από 40 κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους είτε με NMN είτε με NR για την αξιολόγηση των πολλαπλών οφελών της για την υγεία, συμπεριλαμβανομένης της βελτιωμένης λειτουργίας του εγκεφάλου, του καρδιαγγειακού συστήματος και του μεταβολισμού. Έτσι, σύντομα θα υπάρξουν πολύ περισσότερα δεδομένα. Τα στοιχεία που υπάρχουν είναι ήδη αρκετά ενθαρρυντικά. 

Ποιο να χρησιμοποιήσετε; NMN ή NR; 

Τα περισσότερα από τα υπάρχοντα κλινικά δεδομένα για τον άνθρωπο έχουν χρησιμοποιήσει ριβοζίτη νικοτιναμιδίου (NR), με έμφαση στις επιδράσεις του στη γνωστική λειτουργία, τη διάθεση, το μεταβολισμό, το οξειδωτικό στρες, την αγγειακή υγεία, την υγεία του ήπατος και τον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα. Συνολικά εννέα κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους με NR έχουν δείξει ότι αυξάνουν τα επίπεδα NAD+, αλλά συνολικά, τα αποτελέσματα στη βελτίωση διαφόρων προκλήσεων υγείας δεν έχουν δώσει συνεπή αποτελέσματα.³ 

Τα πιο συνεπή ευρήματα με το NR αφορούν τη βελτίωση της εγκεφαλικής λειτουργίας και την προαγωγή της αγγειακής υγείας. Πολλοί ειδικοί, κυρίως ο Δρ David Sinclair του Χάρβαρντ, θεωρούν ότι το μονονουκλεοτιδικό νικοτιναμίδιο (NMN) είναι ο καλύτερος ενισχυτής του NAD+, και ο ίδιος προσωπικά λαμβάνει 1.000 mg καθημερινά (καθώς και 1.000 mg ρεσβερατρόλης). Υπάρχουν πολλοί λόγοι να πιστεύουμε ότι το NMN θα παρουσιάσει καλύτερα κλινικά αποτελέσματα από το NR.¹⁴ 

Ενώ τόσο το NR όσο και το NMN αυξάνουν το NAD+, υπάρχουν ορισμένα προτεινόμενα πλεονεκτήματα για το NMN.^14-16 Επειδή το NMN είναι ένα βήμα πιο κοντά στην κατασκευή του NAD+ και έχει εντοπιστεί ένας ειδικός μεταφορέας που τροφοδοτεί το NMN απευθείας στα κύτταρα, μπορεί να αξιοποιηθεί καλύτερα από το NR. Αντίθετα, αν και κάποιο NR από το στόμα μεταφέρεται στους ιστούς χωρίς αλλαγή, φαίνεται τώρα ότι ένα μεγάλο μέρος του NR που προσλαμβάνεται διασπάται σε κανονική νιασιναμίδη. Αυτό μπορεί να αποτελέσει πρόβλημα, καθώς οδηγεί σε κάποιους μηχανισμούς ανατροφοδότησης που μειώνουν το NAD+ και η νιασιναμίδη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της σιρτουίνης.^17,18 

Αυτή η μετατροπή μεγάλου μέρους του από του στόματος προσλαμβανόμενου NR σε νιασιναμίδιο μπορεί να είναι ένας άλλος λόγος που εξηγεί γιατί οι έρευνες σε ζώα δείχνουν ότι το NMN παράγει ισχυρότερες και ευρύτερο φάσμα ευεργετικών επιδράσεων από το NR. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη σε ποντίκια, η NMN επέδειξε ένα ευρύ φάσμα βελτιώσεων στη φυσιολογική παρακμή που σχετίζεται με την ηλικία. Στα ποντίκια χορηγήθηκε NMN για πάνω από ένα έτος και διαπιστώθηκαν βελτιώσεις στη μιτοχονδριακή και μεταβολική λειτουργία, στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και στο μεταβολισμό των λιπιδίων, στην οστική πυκνότητα, στην όραση και στην ανοσολογική λειτουργία.¹⁹ Τα ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε NMN είχαν επίσης αύξηση της αντοχής και της σωματικής ικανότητας έως και 80%. Τα αποτελέσματα αυτά δεν έχουν προκληθεί από NR. 

Σε μοντέλα γήρανσης του εγκεφάλου σε ποντίκια, έχει αποδειχθεί ότι τόσο η NMN όσο και η NR μειώνουν τη συσσώρευση του β-αμυλοειδούς, μιας βασικής ένωσης που οδηγεί σε μειωμένη εγκεφαλική λειτουργία.^20,21 Το NR έχει ένα προφανές πλεονέκτημα εδώ, καθώς αποδείχθηκε επίσης ότι βελτιώνει τη νόηση.²¹ 

Μαζί με τον Δρ David Sinclair του Χάρβαρντ, ένας άλλος κορυφαίος ερευνητής του NMN είναι ο Δρ Shin-ichiro Imai στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις, ΜΟ. Η έρευνά του σε ποντίκια έδειξε ότι το NMN παράγει σαφή αποτελέσματα στην επιβράδυνση των σημείων γήρανσης καθώς και στην ενίσχυση της ενέργειας και του μεταβολισμού. Σύμφωνα με τον Δρ Imai, εάν τα αποτελέσματα αυτά στα ποντίκια μεταφραστούν στον άνθρωπο, δείχνουν ότι η συμπληρωματική χορήγηση NMN μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη βιολογική ηλικία ενός ατόμου, την ηλικία στην οποία το σώμα λειτουργεί, όπως αντικατοπτρίζεται στη μέτρηση διαφόρων βιοδεικτών.

Δοσολογία και παρενέργειες

Γενικά, η δοσολογία για το μονονουκλεοτίδιο του νικοτιναμιδίου (NMN) που μελετάται είναι 250 έως 500 mg ημερησίως, ενώ το ριβοζίτη του νικοτιναμιδίου (NR) χορηγείται σε δοσολογία 1.000 mg ημερησίως. Αυτά τα δοσολογικά επίπεδα έχουν αποδειχθεί ότι είναι καλά ανεκτά και χωρίς παρενέργειες ή αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.^16,22

Αναφορές:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ μεταβολισμός και οι ρόλοι του στις κυτταρικές διεργασίες κατά τη γήρανση. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Στόχευση του NAD+ στη μεταφραστική έρευνα για την ανακούφιση από ασθένειες και καταστάσεις μεταβολικού στρες και γήρανσης. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου: για τη θεραπεία ποικίλων ασθενειών μέσω της στόχευσης του μεταβολισμού του NAD+. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Riboside-The Current State of Research and Therapeutic Uses. Θρεπτικά συστατικά. 2020 May 31;12(6):1616. 
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Επιβράδυνση της γήρανσης μέσω σχεδιασμού: η άνοδος του NAD+ και των ενώσεων που ενεργοποιούν τη σιρτουΐνη. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. Το εκτοένζυμο CD38 στα ανοσοκύτταρα επάγεται κατά τη γήρανση και ρυθμίζει το NAD+ και τα επίπεδα NMN. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. Το CD38 υπαγορεύει την ηλικιακή μείωση του NAD και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μέσω ενός εξαρτώμενου από το SIRT3 μηχανισμού. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Στόχευση του NAD+ : Alzheimer και της γνωστικής αδυναμίας. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Φλαβονοειδή ως αναστολείς του ανθρώπινου CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. Η θεραπευτική δράση της ρεσβερατρόλης: Nrf2. Βιοϊατρική φαρμακοθεραπεία. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Ο ρόλος της ρεσβερατρόλης στη ρύθμιση των κυτταρικών συστημάτων άμυνας έναντι του οξειδωτικού στρες. Βιοπαράγοντες. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Επίδραση του συμπληρώματος ρεσβερατρόλης στους φλεγμονώδεις δείκτες: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Επίδραση του συμπληρώματος ρεσβερατρόλης στη γνωστική απόδοση και τη διάθεση σε ενήλικες: συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Shade C. Η επιστήμη πίσω από το NMN - ένας σταθερός, αξιόπιστος ενεργοποιητής του NAD+ και μόριο κατά της γήρανσης. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. Ανοιχτή, μη τυχαιοποιημένη μελέτη της φαρμακοκινητικής του συμπληρώματος διατροφής νικοτιναμιδικό ριβοζίτη (NR) και των επιπτώσεών του στα επίπεδα NAD+ στο αίμα σε υγιείς εθελοντές. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Επίδραση της από του στόματος χορήγησης μονονουκλεοτιδίου του νικοτιναμιδίου σε κλινικές παραμέτρους και επίπεδα μεταβολιτών του νικοτιναμιδίου σε υγιείς Ιάπωνες άνδρες. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Μηχανισμός αναστολής της σιρτουίνης από νικοτιναμίδιο: μεταβολή της ειδικότητας του συνυποστρώματος NAD(+) ενός ενζύμου Sir2. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Μηχανισμός αναστολής του ανθρώπινου ενζύμου SIRT3 από το νικοτιναμίδιο: υπολογιστικές και πειραματικές μελέτες. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Η μακροχρόνια χορήγηση μονονουκλεοτιδίου του νικοτιναμιδίου μετριάζει τη φυσιολογική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία σε ποντίκια. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Η νικοτιναμιδική ριβόζη βελτιώνει τη γνωστική εξασθένιση των ηλικιωμένων ποντικών και των ποντικών μοντέλων της νόσου Alzheimer. Metab. Brain Dis. 2019;34:353-366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Η χρόνια συμπληρωματική χορήγηση ριβοσιδίου νικοτιναμιδίου είναι καλά ανεκτή και αυξάνει το NAD+ σε υγιείς μεσήλικες και ηλικιωμένους ενήλικες. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.